近日，Nature子刊刊登一项研究，指出在错误的时间补充NAD+，不仅不能改善代谢，甚至体重不降反增[1]。充分证明哪怕治疗方法正确，时间不对也是白忙一场。
那么，同样的道理是否适用于NMN之外的一众抗衰药物？什么时候服用抗衰效果最佳？
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何时服用抗衰药物，其实与昼夜节律息息相关。
昼夜节律是身体内自然发生的一系列生理和行为变化，与24小时日夜循环相对应。这种节律调控着我们体内的睡眠-清醒、食欲-代谢、激素分泌、体温等多个生理过程，使身体能够适应外部环境变化[2,3]。
公号后台回复“生物钟”，了解身体的作息是如何运转的。
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图注：人体中受昼夜节律调节的部分过程[4]
而当我们吃药时，药物的吸收、分布、代谢和排泄都会受到昼夜节律的影响。如肠道吸收功能就存在昼夜节律变化，从而影响药物在不同时间的吸收率和生物利用度；此外，一些药物的靶点也存在昼夜节律变化，在不同时间段对药物的反应不同[4,5]。
因此，如果我们能顺应昼夜节律吃药，就能达到事半功倍的效果；反之就是“逆天而行”，只会事倍功半。
以一项近日发表于Nature子刊的研究为例[1]。
正常小鼠体内NAD+水平存在昼夜节律变化，在每天ZT12点达到峰值，ZT24点处于谷值。
实验中，当研究人员顺应NAD+节律、在ZT11点为肥胖小鼠注射NAD+时，小鼠的NAD+水平和节律得到改善，葡萄糖耐受性、胰岛素耐受等代谢指标也得到提高。
然而，如果违背NAD+昼夜节律、在ZT23点对小鼠进行治疗，虽然整体NAD+水平有所上升，但NAD+节律出现反相振荡——该高的时候低，该低的时候高。治疗结束后，小鼠的代谢问题几乎没有改善，体重还增加了2%。
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图注：不同小鼠的NAD+水平节律
这样的结果不难理解。
当身体需要较高的NAD+水平维持日常生理活动时，补充NAD+自然有益。然而，当细胞不需要NAD+准备休息时，一把NMN吃下去，强制唤醒与NAD+相关的酶和器官组织，无异于半夜拉人起来加班，结果可想而知。
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知晓抗衰药物存在最佳服用时间后，大家最关心的肯定是什么时候服用抗衰药物效果最佳。
这个问题非常复杂。最大的难点在于昼夜节律因人而异，甚至同一个人的节律也会随着年龄、健康状况、生活方式等因素发生改变，所以，药物的最佳服用时间自然也会因人而异、随时而变[6]。
此外，对于抗衰药物在24小时周期内的不同影响，目前的研究较为有限，仍然存在许多争议和不确定性。
因此，本文提供的抗衰药物最佳服用时间，是基于目前研究得出的一般性建议，仅供参考。
No.1
NMN
推荐服用时间：早上
原因：NAD+水平存在昼夜节律，会在每天中午达到顶峰，针对这个时机补充NAD+会更有效[7]。
此前有研究发现，为小鼠腹腔注射NMN可在15分钟内提高肝脏、胰腺和白色脂肪组织中的NAD+水平[8]。考虑到口服比注射代谢速度慢，且人体代谢速度慢于小鼠，加上不同NMN剂型的吸收和代谢速率差异，口服NMN可能需要几个小时不等的时间才能使NAD+水平显著提升，因此清晨服用较好。
也有一些研究人员，如哈佛教授大卫·辛克莱，推荐在早餐前空腹服用NMN，认为这样可以提高药物的吸收。
No.2
他汀
推荐服用时间：晚上
他汀类药物，主要通过降低血液中的胆固醇水平，来减缓动脉粥样硬化、预防心血管疾病、延长寿命[9,10]。
在人体中，胆固醇的生物合成呈现昼夜变化，在夜间达到高峰。洛伐他汀等短效他汀，药物半衰期较短（0.5-3小时），晚上服药，有助于阻断一种帮助肝脏制造胆固醇的酶，可有效降低“坏胆固醇”低密度脂蛋白胆固醇水平以及总胆固醇水平[11]。
阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等长效他汀，半衰期较长（7-30小时），在一天中的任何时间给药效果相似，但是晚间服用降低低密度脂蛋白胆固醇的效果更好[11]。
因此综合来看，晚间服用他汀效果更佳。
No.3
二甲双胍
推荐服用时间：早上
原因：二甲双胍通过激活AMPK实现抗衰，以组织特异性方式呈现昼夜节律变化[12,13]。
小鼠实验中[14]，在一天活跃期的中间时段服用二甲双胍，AMPK激活效果更佳，并且可最大程度地降低血糖。该时间转化到人类身上约为上午至中午的时间（10点-12点）。考虑到如今服用的二甲双胍大多是缓释剂，需要4-8小时血药浓度达到峰值，因此建议早上服用。
随餐或者餐后服用二甲双胍，还有助于减弱二甲双胍带来的恶心、腹泻等副作用[15]。
No.4
阿司匹林
推荐服用时间：睡前
原因：阿司匹林可预防人类心血管疾病，延长雄性小鼠寿命[16]。
在人类中，一项随机交叉试验发现，睡前服用阿司匹林比早上服用更有助于减少血液凝固[17]。另一项安慰剂对照试验则显示，健康老年人（65岁以上）在早餐期间服用阿司匹林会增加心血管疾病风险和全因死亡率[18,19]。
No.5
雷帕霉素
推荐服用时间：待定
原因：因为雷帕霉素一般是每周/每两周服药一次，因此服用时间影响可能没有那么大。
为千余位病人开具雷帕霉素处方用于抗衰的Alan Green医生，给出的用药建议是早上服用，但没有表述其原因。
梅奥诊所建议在每天同一时间服用该药物，不过针对的主要是移植手术患者，不适用于每周服药一次的抗衰群体[20]。
No.6
亚精胺
推荐服用时间：早上
原因：实验表明，在肝脏、血清中亚精胺的昼夜节律振幅相对稳定，并且在一天中的上午达到峰值。因此，可以通过在早上服用亚精胺来激活自噬，从而延缓衰老、延长寿命[21,22]。
近些年，药物服用时间在研究和临床中受到越来越多的关注，也涌现了一些可以测量个体生物钟的方法，包括抽血检验、智能手表数据分析等等，都能在一定程度上帮助我们确定自己的最佳服药时间，实现抗衰效果最大化。
大家都在哪些时间服用抗衰补剂，欢迎在评论区留言讨论。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1]Escalante-Covarrubias, Q., Mendoza-Viveros, L., González-Suárez, M., Sitten-Olea, R., Velázquez-Villegas, L., & Becerril-Pérez, F. et al. (2023). Time-of-day defines NAD+ efficacy to treat diet-induced metabolic disease by synchronizing the hepatic clock in mice. Nature Communications, 14(1). doi: 10.1038/s41467-023-37286-2
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